De niet-simpele ovariumcyste, definitie en diagnostiek

 

De simpele ovariumcyste is gedefinieerd in richtlijn No 37 van de NVOG, van juli 2001:

“De simpele ovariumcyste is, echoscopisch gemeten, groter dan 3 cm (in drie richtingen gemeten), transsoon, uniloculair zonder septa en zonder papillaire formaties”.

De definitie van de niet-simpele ovariumcyste zou kunnen zijn: de cysteuze afwijking van het ovarium die niet voldoet aan de definitie van de simpele ovariumcyste. Dus groter dan 3 –7 centimeter, multiloculair, al dan niet met septa, al dan niet met aanwezigheid van papillaire formaties, en al dan niet in aanwezigheid van ascites.

De exacte definitie van een niet-simpele cysteuze afwijking in het kleine bekken is moeilijk. Zelfs met de meest moderne beeldvormende technieken kunnen aard en oorsprong van tumoren niet altijd worden aangegeven. Ook de aanwezigheid en het soort klachten van de patiënt geven geen eenduidige aanwijzing hierop. Het is een uitdaging voor elke clinicus om een correcte diagnose te stellen, om vervolgens een optimaal behandelingsplan voor te stellen.

Complexe cysteuze afwijkingen in het klein bekken zullen meestal van de adnexa uitgaan, maar soms ook van de organen in de buurt zoals blaas, urinewegen, dunne en dikke darm. Bij ongeveer 10% van de laparotomieën verricht vanwege de verdenking op een ovariumcarcinoom werd een andere tumor dan van het ovarium aangetroffen (1).

De keuze voor behandeling hangt af van de veronderstelde diagnose en varieert van eenvoudige observatie (bijv. myoom) tot behandeling met antibiotica (bijv. PID), met (anti-) hormonen (bijv. endometriosis externa), of tot minimaal invasieve chirurgie, of uitgebreide chirurgie zoals stagering of debulking bij ovariumcarcinoom.

De differentiële diagnose wordt gemaakt met behulp van de anamnese, leeftijd, menopauzale status, lichamelijk onderzoek (inclusief recto-vaginaal toucher), beeldvormende technieken (echografie, Doppler flow imaging, CT-scan, MRI, PET-scan) and laboratoriumonderzoek, zoals serum tumor markers (bijv. CA 125, CA 15.3, CEA, CA 19-9, α-foetoproteïne).

Wanneer de kans op een maligniteit preoperatief als hoog wordt ingeschat moet verwijzing naar een oncologisch centrum, cq operatieve consultatie door een oncologisch gynaecoloog “on-spot” worden overwogen omdat dit een positief effect heeft op de progressievrije overleving als op de totale overleving (2-7).

Beeldvormende technieken spelen een cruciale rol bij de beoordeling van bekkentumoren: echografie, computer tomografie (CT), kernspintomografie (MRI), positron emission tomografie (PET) of een combinatie van deze technieken.

 

Echografie is de belangrijkste diagnostische methode bij de evaluatie van een tumor in het kleine bekken (8-22). De echo kan exact differentiëren tussen cysteuze en solide afwijkingen, en tussen uteriene en ovariële tumoren. Meestal wordt een combinatie gebruikt van transvaginale en abdominale real-time echografie. De techniek is eenvoudig en de leercurve is kort.

Kleine simpele cysten (< 5 cm in diameter) hebben maar een klein risico op maligniteit (11;18;22-24). Maar een verdikte cystenwand, de aanwezigheid van septa, papillaire formaties of solide delen suggereren een verhoogd risico op maligniteit (25). Er is nog geen overeenstemming over de waarde van de grootte van de cyste, de leeftijd van de patiënt en de aanwezigheid van een geringe hoeveelheid vrij peritoneaal vocht.

Er zijn verschillende scoringssystemen ontwikkeld die een betrouwbare en reproduceerbare uitkomst van de inschatting van de kans op kwaadaardigheid geven. Allen geven een quasi onafhankelijke semi-kwantitatieve beschrijving van de tumor (8;9;26-37). Misschien nog belangrijker dan louter de beschrijving is de garantie van een systematisch onderzoek van eigenschappen van de tumor die karakteristiek zouden zijn voor de aanwezigheid van een maligniteit. Een evident nadeel van deze simplificatie is dat evident benigne, maar niettemin hoogscorende tumoren zoals dermoïdcystes, fibrothecomen en endometriomata ten onrechte als maligne worden ingeschaald; aan ervaring en dus subjectieve interpretatie valt derhalve niet geheel te ontkomen (33;38-42).

Nog meer ervaring is nodig wanneer tumoren worden beoordeeld met Doppler flow imaging. Deze techniek is ter beschikking gekomen sedert begin van de jaren 90. Angiogenesis (neovascularisatie) van en naar de  tumor is karakteristiek voor een maligne proces (43). Er ontstaan abnormale flowpatronen, die kunnen worden gevisualiseerd met behulp van Doppler. De pulsatility index (PI) en resistence index (RI) kunnen worden berekend. De waarde van Doppler flow analyse is vergelijkbaar met die van gray-scale imaging (44), lichamelijk (gynaecologisch) onderzoek of transvaginale echografie (45). Of kleuren Doppler een aanvullende waarde zou hebben blijft omstreden (46-52) omdat de specificiteit laag is (13;53-58). Er zijn echter uitstekende resultaten gepubliceerd door gespecialiseerde centra (32;56;59-71).

Twickler ontwikkelde een Ovarian Tumor Index; hierbij wordt de leeftijd van patiënte gecombineerd met echografische kenmerken (volume van het ovarium, de Sassone morfologie schaal en Doppler data) (71). De Receiver Operating Characteristic (ROC) curve gaf met deze techniek een area under the curve (AUC) van 0.91, derhalve een hoog discriminerend vermogen aangevend.

Ervaring is van eminent belang en in tegenstelling tot conventionele gray-scale real-time echografie is het een beperkende factor voor toepassing in een algemene gynaecologische praktijk. Nieuwe ontwikkelingen zijn de Power Doppler Angiografie en de 3D echografie. Maar er zijn nog geen studies waarin een toegevoegde waarde is aangetoond van deze technieken.

Ook de analyse van de inhoud van de cyste (kleur, cytologie, meten van concentratie van oestradiol, progesteron, testosteron, CEA, CA 125 en CA 15-3) kan niet voldoende differentiëren tussen een benigne en maligne cyste (72). Slechts de combinatie van negatieve cytologie, lage concentratie van tumor markers, and oestradiol spiegels groter dan 1000 pg/mL pasten bij de diagnose “functionele” cyste. In benigne tumoren kan actieve secretie of “shedding” plaatsvinden naar de cyste met als resultaat hoge antigeen spiegels in de cyste vloeistof, terwijl de serum spiegels laag zijn (73).

 

Tumor markers

Tumor markers worden frequent gebruikt bij de evaluatie van processen in het klein bekken. Sedert de eerste publicatie in 1956 (74) zijn er meer dan 100 potentiële tumor gerelateerde markers beschreven, o.a. enzymen, hormonen, niet-specifieke acute fase eiwitten, en placentaire en foetale antigenen. Ze zijn een reactie op veranderingen van de moleculaire oppervlakte structuur van het ovarium of een algemene lichamelijke respons op een maligniteit (75). Dankzij de hybridoma techniek (76) zijn er verschillende monoklonale antilichamen (MoAb’s) ontwikkeld, die een binding aangaan met antigenen op de tumor of tumorfragmenten. Idealiter zou de tumor marker spiegel moeten correleren met de aanwezigheid en met de hoeveelheid tumor. Een referentiewaarde (cut-off level) die een onderscheid moet maken tussen normale en pathologische spiegels, moet worden berekend. De International Federation of Clinical Chemistry adviseert de  bovenste 95e percentiel in een populatie van gezonde proefpersonen (77). Deze cut-off levels kunnen wat variëren tussen de verschillende testmethoden en de verschillende producenten van de tumor markers (78).

CA 125

Het CA 125 antigeen is afkomstig van het coeloom epitheel (79). Tenminste twee aparte epitope gebieden zijn geïdentificeerd, die ofwel OC 125-like ofwel M11 antilichamen binden (80;81). In de meeste assays wordt het antilichaam M11 gebruikt als “catcher”, terwijl de OC 125 epitope beschikbaar blijft voor de kwantificering door de gelabelde OC 125 “tracer”. In de tweede generatie CA 125 assays wordt interferentie met humaan antimuis antilichamen (HAMA ’s) voorkomen door toevoeging van muisserum. Dit serum neutraliseert deze antilichamen (82).

CA 125 wordt veel gebruikt bij het opsporen en monitoren van eierstokkanker (83). Hoe hoger het niveau van de marker, des te hoger de kans dat de tumor kwaadaardig is (84). Als test op zich kan het misschien met enige zekerheid voorspellen of een optimale debulking haalbaar is (85), maar het levert geen exacte preoperatieve voorspelling van de soort en aard van het gezwel (86). Eigen studies over de voorspellende waarde van CA 125 bij tumoren in het kleine bekken gaven een sensitiviteit van ongeveer 70%, een specificiteit van iets meer dan 80%, een positief voorspellende waarde van 73% en een  negatief voorspellende waarde van 80% (10;17). CA 125 kan verhoogd zijn bij fysiologische en niet-maligne situaties zoals menstruatie (87-89), zwangerschap (90), endometriose (91-93), lever cirrhose (94), decompensatio cordis (95;96), en bij vocht in het peritoneum, pleura of pericard, bijv. bij patienten onder behandeling met hemodialyse (97), bij tuberculose (98;99) of andere infectieziekten (100;101) maar ook na abdominale chirurgie tengevolge van het trauma aan het peritoneum. Yedema rapporteerde een sensitiviteit van 84% bij ovariumkanker en van 64% bij kanker, niet afkomstig van het ovarium (102).

Concluderend: CA 125, is naast echografie een hoeksteen bij de evaluatie van tumoren in het kleine bekken. Maar als test alleen heeft het onvoldoende discriminerend vermogen. Daarom zijn combinaties met andere testen essentieel.

De clinicus combineert alle data inclusief zijn eigen subjectieve indruk en maakt een inschatting van de kans op maligniteit. Een exactere en meer wetenschappelijke methode is het gebruik maken van multipele diagnostische testen. Serum CA 125 is in bijna elke studie opgenomen waarbij meerdere testen worden gecombineerd. De testkwaliteiten van de combinaties kunnen worden geanalyseerd door middel van logistische regressie analyse, door het gebruik van de “Risk of Malignancy Index (RMI)”, of door een kunstmatig neuraal netwerk (“artificial neural network”). Logistische regressie analyse is veelvuldig gebruikt bij het analyseren van tumoren in het kleine bekken (10;15;17;34;35;70;103-108). Met behulp van een voorspellend model op basis van logistische regressie analyse blijkt de voorspelling of een tumor benigne of maligne is beter te zijn dan de individuele testen. Een ontwikkeld logistisch model kan ook worden toegepast op een nieuwe studie- of patiëntenpopulatie. Zoals te verwachten is zijn de resultaten vaak minder goed dan in de oorspronkelijke studiepopulatie (108;109). In eigen studies gebruikten we logistische regressie analyse om de bijdrage van de verschillende testen te berekenen aan een statistisch model om de waarschijnlijkheid op een maligniteit te berekenen. Dit model staat op internet (http://pelvicmass.tripod.com) en kan in de dagelijkse praktijk worden gebruikt.

Een andere combinatie van testen werd ontwikkeld door Jacobs et al. (110): de “Risk of Malignancy Index (RMI)”, waarbij gebruik wordt gemaakt van de serum CA 125 spiegel, een echoscore (U = Ultrasound) en de menopauzale status (M) in de formule RMI = U x M x serum CA 125. De toepasbaarheid van deze eerste RMI (RMI 1) werd bevestigd in nieuwe studies van dezelfde onderzoeksgroep (111;112). Door anderen werd de RMI 1 enigszins gemodificeerd naar een RMI 2 (12;15) en vervolgens opnieuw gemodificeerd door deze groep tot een RMI 3 (113). Er zijn geen evidente verschillen in de 3 RMI’s (114). Het voordeel van de RMI’s is zijn simpele toepassingsmogelijkheid zonder dure en ingewikkelde methoden.

Een nieuwe veelbelovende methode zou het kunstmatig neurale netwerk kunnen zijn. Zo’n netwerk is een beslisinstrument, gebaseerd op de structuur en leergedrag van biologische zenuwstelsels die een algoritme ontwikkelt waarin de waarschijnlijkheid van maligniteit berekend wordt. In de radiologie wordt deze techniek al toegepast sinds 1990 (115). Bij bekkentumoren is deze techniek in slechts 3 studies gebruikt: Tailor et al. (116) vonden een sensitiviteit van 100% en een specificiteit van 98%. Timmerman et al. Vonden een sensitiviteit van 95.9% en een specificiteit van 93.5% (117). Zhang et al. (118) vonden een specificiteit van 88%, beter dan de 68% van uitsluitend  CA 125  met een vergelijkbare sensitiviteit (79 resp. 82%). Echter de studies zijn klein en een kunstmatig neuraal netwerk is niet altijd superieur aan logistische regressie analyse (119).

 

Conclusies:

De clinicus moet zoveel mogelijk informatie combineren: anamnese, leeftijd, menopauzale status, lichamelijk (gynaecologisch) onderzoek, met echografie, de eerste keus van beeldvormende technieken. Aanvullende informatie kan worden verkregen met behulp van serum tumor markers, vooral CA 125. Geen enkele methode of laboratoriumtest kan met zekerheid maligniteit aantonen dan wel uitsluiten.

Een combinatie van verschillende diagnostische testen verbetert de voorspelbaarheid van de aard van de tumor. Als in zo’n combinatie alle individuele testen niet suspect zijn voor maligniteit is de tumor vrijwel zeker benigne. Echter het zal nauwelijks mogelijk zijn om met zekerheid alle maligniteiten preoperatief vast te stellen, ongeacht de combinaties van verschillende testen of welke mathematische methode dan ook gebruik wordt.

 

Referenties

 

       (1)    Fox H. Metastatic tumours of the ovary. In: Fox H, editor. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1987: 714-723.

       (2)    Piver MS, Baker T. The potential for optimal (less than or equal to 2 cm) cytoreductive surgery in advanced ovarian carcinoma at a tertiary medical center: a prospective study. Gynecol Oncol 1986; 24(1):1-8.

       (3)    Gillis CR, Hole DJ, Still RM, Davis J, Kaye SB. Medical audit, cancer registration, and survival in ovarian cancer. Lancet 1991; 337(8741):611-612.

       (4)    Mayer AR, Chambers SK, Graves E, Holm C, Tseng PC, Nelson BE et al. Ovarian cancer staging: does it require a gynecologic oncologist? Gynecol Oncol 1992; 47(2):223-227.

       (5)    Kehoe S, Powell J, Wilson S, Woodman C. The influence of the operating surgeon's specialisation on patient survival in ovarian carcinoma. Br J Cancer 1994; 70(5):1014-1017.

       (6)    Junor EJ, Hole DJ, Gillis CR. Management of ovarian cancer: referral to a multidisciplinary team matters. Br J Cancer 1994; 70(2):363-370.

       (7)    Junor EJ, Hole DJ, McNulty L, Mason M, Young J. Specialist gynaecologists and survival outcome in ovarian cancer: a Scottish national study of 1866 patients. Br J Obstet Gynaecol 1999; 106(11):1130-1136.

       (8)    Sassone AM, Timor-Tritsch IE, Artner A, Westhoff C, Warren WB. Transvaginal sonographic characterization of ovarian disease: evaluation of a new scoring system to predict ovarian malignancy [see comments]. Obstet Gynecol 1991; 78(1):70-76.

       (9)    Tay SK, Tan YY. Risk factors and a risk scoring system for the prediction of malignancy in ovarian cysts. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1992; 32(4):341-345.

     (10)    Schutter EM, Kenemans P, Sohn C, Kristen P, Crombach G, Westermann R et al. Diagnostic value of pelvic examination, ultrasound, and serum CA 125 in postmenopausal women with a pelvic mass. An international multicenter study. Cancer 1994; 74(4):1398-1406.

     (11)    Kroon E, Andolf E. Diagnosis and follow-up of simple ovarian cysts detected by ultrasound in postmenopausal women. Obstet Gynecol 1995; 85(2):211-214.

     (12)    Hagen B, Tingulstad S, Onsrud M, Moen M, Kiserud T, Eik-Nes S et al. [Preoperative identification of malignancy among women with a pelvic mass. Evaluation of a risk index based on ultrasound findings. CA 125 in serum and menopausal status]
Preoperativ identifisering av malign tilstand blant kvinner med oppfylning i bekkenet. Evaluering av risikoindeks basert pa ultralydfunn, CA 125 i serum og menopausestatus. Tidsskr Nor Laegeforen 1995; 115(7):820-822.

     (13)    Carter JR, Lau M, Fowler JM, Carlson JW, Carson LF, Twiggs LB. Blood flow characteristics of ovarian tumors: implications for ovarian cancer screening. Am J Obstet Gynecol 1995; 172(3):901-907.

     (14)    Vos MC, Brölmann HAM, Bal H. Distinguishing the benign and the malignant adnexal mass: the predictive value of transvaginal ultrasonography, transvaginal colour Doppler flow and serum CA 125 level. Gynaecological Endoscopy 4, 183-187. 1995.
Ref Type: Journal (Full)

     (15)                Tingulstad S, Hagen B, Skjeldestad FE, Onsrud M, Kiserud T, Halvorsen T et al. Evaluation of a risk of malignancy index based on serum CA125, ultrasound findings and menopausal status in the pre-operative diagnosis of pelvic masses. Br J Obstet Gynaecol 1996; 103(8):826-831.

     (16)    Osmers RG, Osmers M, von Maydell B, Wagner B, Kuhn W. Preoperative evaluation of ovarian tumors in the premenopause by transvaginosonography. Am J Obstet Gynecol 1996; 175(2):428-434.

     (17)    Schutter EM, Sohn C, Kristen P, Mobus V, Crombach G, Kaufmann M et al. Estimation of probability of malignancy using a logistic model combining physical examination, ultrasound, serum CA 125, and serum CA 72-4 in postmenopausal women with a pelvic mass: an international multicenter study. Gynecol Oncol 1998; 69(1):56-63.

     (18)    Conway C, Zalud I, Dilena M, Maulik D, Schulman H, Haley J et al. Simple cyst in the postmenopausal patient: detection and management. J Ultrasound Med 1998; 17(6):369-372.

     (19)    Osmers RG, Osmers M, von Maydell B, Wagner B, Kuhn W. Evaluation of ovarian tumors in postmenopausal women by transvaginal sonography. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998; 77(1):81-88.

     (20)    Hill LM, Connors-Beatty DJ, Nowak A, Tush B. The role of ultrasonography in the detection and management of adnexal masses during the second and third trimesters of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1998; 179(3 Pt 1):703-707.

     (21)    van Nagell JR Jr, Ueland FR. Ultrasound evaluation of pelvic masses: predictors of malignancy for the general gynecologist. Curr Opin Obstet Gynecol 1999; 11(1):45-49.

     (22)                Ekerhovd E, Wienerroith H, Staudach A, Granberg S. Preoperative assessment of unilocular adnexal cysts by transvaginal ultrasonography: A comparison between ultrasonographic morphologic imaging and histopathologic diagnosis. Am J Obstet Gynecol 2001; 184(2):48-54.

     (23)    Gerber B, Muller H, Kulz T, Krause A, Reimer T. Simple ovarian cysts in premenopausal patients. Int J Gynaecol Obstet 1997; 57(1):49-55.

     (24)    Bailey CL, Ueland FR, Land GL, DePriest PD, Gallion HH, Kryscio RJ et al. The malignant potential of small cystic ovarian tumors in women over 50 years of age [see comments]. Gynecol Oncol 1998; 69(1):3-7.

     (25)    Tanos V, Schenker JG. Ovarian cysts: a clinical dilemma. Gynecol Endocrinol 1994; 8(1):59-67.

     (26)    Fleischer AC, James AEJ, Millis JB, Julian C. Differential diagnosis of pelvic masses by gray scale sonography. AJR Am J Roentgenol 1978; 131(3):469-476.

     (27)    Vera MT, Okai T, Mukubo M, Kozuma S, Maeda T, Mizuno M. Ultrasonic evaluation and classification of ovarian tumors. Asia Oceania J Obstet Gynaecol 1986; 12(1):89-97.

     (28)    Finkler NJ, Benacerraf B, Lavin PT, Wojciechowski C, Knapp RC. Comparison of serum CA 125, clinical impression, and ultrasound in the preoperative evaluation of ovarian masses. Obstet Gynecol 1988; 72(4):659-664.

     (29)    Rottem S, Levit N, Thaler I, Yoffe N, Bronshtein M, Manor D et al. Classification of ovarian lesions by high-frequency transvaginal sonography. J Clin Ultrasound 1990; 18(4):359-363.

     (30)                Goldberger S, Tepper R, Markov S, Beyth Y. Transvaginal sonographic characterization of ovarian disease: evaluation of a new scoring system to predict ovarian malignancy. Obstet Gynecol 1991; 78(6):1151-1152.

     (31)    Elg S, Halberg E, Ramakrishnan S, Cornelissen G, Haus E, Nicolau G et al. Marker rhythmometry with macrophage-colony stimulating factor (M-CSF). Chronobiologia 1991; 18(4):141-152.

     (32)    Timor-Tritsch LE, Lerner JP, Monteagudo A, Santos R. Transvaginal ultrasonographic characterization of ovarian masses by means of color flow-directed Doppler measurements and a morphologic scoring system. Am J Obstet Gynecol 1993; 168(3 Pt 1):909-913.

     (33)    Lerner JP, Timor-Tritsch IE, Federman A, Abramovich G. Transvaginal ultrasonographic characterization of ovarian masses with an improved, weighted scoring system. Am J Obstet Gynecol 1994; 170(1 Pt 1):81-85.

     (34)    Tailor A, Jurkovic D, Bourne TH, Collins WP, Campbell S. Sonographic prediction of malignancy in adnexal masses using multivariate logistic regression analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 1997; 10(1):41-47.

     (35)                Prompeler HJ, Madjar H, Sauerbrei W, Lattermann U, Pfleiderer A. Diagnostic formula for the differentiation of adnexal tumors by transvaginal sonography. Obstet Gynecol 1997; 89(3):428-433.

     (36)    Merz E, Weber G, Bahlmann F, Kiesslich R. A new sonomorphologic scoring system (Mainz Score) for the assessment of ovarian tumors using transvaginal ultrasonography. Part I: A comparison between the scoring-system and the assessment by an experienced sonographer. Ultraschall Med 1998; 19(3):99-107.

     (37)    Weber G, Merz E, Bahlmann F, Leber AM. A new sonomorphologic scoring-system (Mainz score) for the assessment of ovarian tumors using transvaginal ultrasonography. Part II: A comparison between the scoring-system and the assessment by an experienced sonographer in postmenopausal women. Ultraschall Med 1999; 20(1):2-8.

     (38)    Klug PW. [Role of vaginal sonography in the assessment of adnexa tumors]. Zentralbl Gynakol 1991; 113(2):75-83.

     (39)    Maiman M, Seltzer V, Boyce J. Laparoscopic excision of ovarian neoplasms subsequently found to be malignant. Obstet Gynecol 1991; 77(4):563-565.

     (40)    Andolf E, Svalenius E, Astedt B. Ultrasonography for early detection of ovarian carcinoma. Br J Obstet Gynaecol 1986; 93(12):1286-1289.

     (41)    Luxman D, Bergman A, Sagi J, David MP. The postmenopausal adnexal mass: correlation between ultrasonic and pathologic findings [see comments]. Obstet Gynecol 1991; 77(5):726-728.

     (42)    DiSantis DJ, Scatarige JC, Kemp G, Given FT, Hsiu JG, Cramer MS. A prospective evaluation of transvaginal sonography for detection of ovarian disease. AJR Am J Roentgenol 1993; 161(1):91-94.

     (43)    Folkman J. Anti-angiogenesis: new concept for therapy of solid tumors. Ann Surg 1972; 175(3):409-416.

     (44)    Predanic M, Vlahos N, Pennisi JA, Moukhtar M, Aleem FA. Color and pulsed Doppler sonography, gray-scale imaging, and serum CA 125 in the assessment of adnexal disease. Obstet Gynecol 1996; 88(2):283-288.

     (45)                Buckshee K, Temsu I, Bhatla N, Deka D. Pelvic examination, transvaginal ultrasound and transvaginal color Doppler sonography as predictors of ovarian cancer. Int J Gynaecol Obstet 1998; 61(1):51-57.

     (46)    Hata K, Hata T, Manabe A, Sugimura K, Kitao M. A critical evaluation of transvaginal Doppler studies, transvaginal sonography, magnetic resonance imaging, and CA 125 in detecting ovarian cancer. Obstet Gynecol 1992; 80(6):922-926.

     (47)    Kurjak A, Shalan H, Kupesic S, Kosuta D, Sosic A, Benic S et al. An attempt to screen asymptomatic women for ovarian and endometrial cancer with transvaginal color and pulsed Doppler sonography. J Ultrasound Med 1994; 13(4):295-301.

     (48)    Karlan BY, Platt LD. The current status of ultrasound and color Doppler imaging in screening for ovarian cancer. Gynecol Oncol 1994; 55(3 Pt 2):S28-S33.

     (49)    Valentin L, Sladkevicius P, Marsal K. Limited contribution of Doppler velocimetry to the differential diagnosis of extrauterine pelvic tumors. Obstet Gynecol 1994; 83(3):425-433.

     (50)    Bromley B, Goodman H, Benacerraf BR. Comparison between sonographic morphology and Doppler waveform for the diagnosis of ovarian malignancy. Obstet Gynecol 1994; 83(3):434-437.

     (51)                Thompson SD. Ovarian cancer screening: a primary care guide. Lippincotts Prim Care Pract 1998; 2(3):244-250.

     (52)    Takac I. Role of preoperative transvaginal sonography, color flow imaging, and Doppler waveform analysis in predicting lymph node metastases in patients with ovarian cancer. Gynecol Oncol 1998; 71(2):211-218.

     (53)    Fleischer AC, Cullinan JA, Kepple DM, Williams LL. Conventional and color Doppler transvaginal sonography of pelvic masses: a comparison of relative histologic specificities. J Ultrasound Med 1993; 12(12):705-712.

     (54)                Schneider VL, Schneider A, Reed K, Hatch KD. Comparison of Doppler with two-dimensional sonography and CA 125 for prediction of malignancy of pelvic masses. Obstet Gynecol 1993; 81:983-988.

     (55)    Tekay A, Jouppila P. Controversies in assessment of ovarian tumors with transvaginal color Doppler ultrasound. Acta Obstet Gynecol Scand 1996; 75(4):316-329.

     (56)    Caruso A, Caforio L, Testa AC, Ciampelli M, Panici PB, Mancuso S. Transvaginal color Doppler ultrasonography in the presurgical characterization of adnexal masses. Gynecol Oncol 1996; 63(2):184-191.

     (57)    Rehn M, Lohmann K, Rempen A. Transvaginal ultrasonography of pelvic masses: evaluation of B-mode technique and Doppler ultrasonography. Am J Obstet Gynecol 1996; 175(1):97-104.

     (58)    Valentin L. Pattern recognition of pelvic masses by gray-scale ultrasound imaging: the contribution of Doppler ultrasound. Ultrasound Obstet Gynecol 1999; 14(5):338-347.

     (59)    Bourne T, Campbell S, Steer C, Whitehead MI, Collins WP. Transvaginal colour flow imaging: a possible new screening technique for ovarian cancer [see comments]. BMJ 1989; 299(6712):1367-1370.

     (60)    Kurjak A, Zalud I, Jurkovic D, Alfirevic Z, Miljan M. Transvaginal color Doppler for the assessment of pelvic circulation. Acta Obstet Gynecol Scand 1989; 68(2):131-135.

     (61)    Fleischer AC, Rodgers WH, Kepple DM, Williams LL, Jones HW, III, Gross PR. Color Doppler sonography of benign and malignant ovarian masses. Radiographics 1992; 12(5):879-885.

     (62)    Juhasz B, Kurjak A, Lampe LG. Pelvic varices simulating bilateral adnexal masses: differential diagnosis by transvaginal color Doppler. J Clin Ultrasound 1992; 20(1):81-84.

     (63)    Kawai M, Kano T, Kikkawa F, Maeda O, Oguchi H, Tomoda Y. Transvaginal Doppler ultrasound with color flow imaging in the diagnosis of ovarian cancer. Obstet Gynecol 1992; 79(2):163-167.

     (64)    Weiner Z, Thaler I, Beck D, Rottem S, Deutsch M, Brandes JM. Differentiating malignant from benign ovarian tumors with transvaginal color flow imaging. Obstet Gynecol 1992; 79(2):159-162.

     (65)    Zanetta G, Vergani P, Lissoni A. Color Doppler ultrasound in the preoperative assessment of adnexal masses. Acta Obstet Gynecol Scand 1994; 73(8):637-641.

     (66)    Franchi M, Beretta P, Ghezzi F, Zanaboni F, Goddi A, Salvatore S. Diagnosis of pelvic masses with transabdominal color Doppler, CA 125 and ultrasonography. Acta Obstet Gynecol Scand 1995; 74(9):734-739.

     (67)    Chou CY, Chang CH, Yao BL, Kuo HC. Color Doppler ultrasonography and serum CA 125 in the differentiation of benign and malignant ovarian tumors. J Clin Ultrasound 1994; 22(8):491-496.

     (68)    Salem S, White LM, Lai J. Doppler sonography of adnexal masses: the predictive value of the pulsatility index in benign and malignant disease. AJR Am J Roentgenol 1994; 163(5):1147-1150.

     (69)    Salle B, Gaucherand P, Ecochard R, Rudigoz RC. [Role of pulsed color Doppler in the presurgical evaluation of pelvic masses]. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 1995; 24(3):234-240.

     (70)                Timmerman D, Bourne TH, Tailor A, Collins WP, Verrelst H, Vandenberghe K et al. A comparison of methods for preoperative discrimination between malignant and benign adnexal masses: the development of a new logistic regression model. Am J Obstet Gynecol 1999; 181(1):57-65.

     (71)    Twickler DM, Forte TB, Santos-Ramos R, McIntire D, Harris P, Scott D. The Ovarian Tumor Index predicts risk for malignancy. Cancer 1999; 86(11):2280-2290.

     (72)    Gaetje R, Popp LW. Is differentiation of benign and malignant cystic adnexal masses possible by evaluation of cysts fluids with respect to color, cytology, steroid hormones, and tumor markers? Acta Obstet Gynecol Scand 1994; 73(6):502-507.

     (73)    Fleuren GJ, Nap M, Aalders JG, Trimbos JB, de Bruijn HW. Explanation of the limited correlation between tumor CA 125 content and serum CA 125 antigen levels in patients with ovarian tumors. Cancer 1987; 60(10):2437-2442.

     (74)                Witebsky E, Rose NR, Schulman S. Studies of normal and malignant tissue antigens. Cancer Res 1956; 16:831-841.

     (75)                Roulston JE, Leonard RCF. Serological Tumour Markers. Edinburgh: Churchill Livingston, 1993.

     (76)    Kohler G, Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature 1975; 256(5517):495-497.

     (77)                International Federation of Clinical Chemistry. The theory of reference values. J Clin Chem Biochem 1987; 25:645-656.

     (78)    Van Kamp GJ, Bon GG, Verstraeten RA, Lynch D, Krikau M, Fluckiger J et al. Multicenter evaluation of the Abbott IMx CA 15-3 assay. Clin Chem 1996; 42(1):28-33.

     (79)    Bast RC, Jr., Klug TL, St John E, Jenison E, Niloff JM, Lazarus H et al. A radioimmunoassay using a monoclonal antibody to monitor the course of epithelial ovarian cancer. N Engl J Med 1983; 309(15):883-887.

     (80)    O'Brien TJ, Raymond LM, Bannon GA, Ford DH, Hardardottir H, Miller FC et al. New monoclonal antibodies identify the glycoprotein carrying the CA 125 epitope. Am J Obstet Gynecol 1991; 165(6 Pt 1):1857-1864.

     (81)    Nustad K, Bast RC, Jr., Brien TJ, Nilsson O, Seguin P, Suresh MR et al. Specificity and affinity of 26 monoclonal antibodies against the CA 125 antigen: first report from the ISOBM TD-1 workshop. International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine. Tumour Biol 1996; 17(4):196-219.

     (82)                Verheijen RH, Mensdorff-Pouilly S, van Kamp GJ, Kenemans P. CA 125: fundamental and clinical aspects. Semin Cancer Biol 1999; 9(2):117-124.

     (83)                Kenemans P, Yedema CA, Bon GG, Mensdorff-Pouilly S. CA 125 in gynecological pathology--a review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1993; 49(1-2):115-124.

     (84)    Bast RC, Jr., Knauf S, Epenetos A, Dhokia B, Daly L, Tanner M et al. Coordinate elevation of serum markers in ovarian cancer but not in benign disease. Cancer 1991; 68(8):1758-1763.

     (85)    Chi DS, Venkatraman ES, Masson V, Hoskins WJ. The ability of preoperative serum CA-125 to predict optimal primary tumor cytoreduction in stage III epithelial ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 2000; 77(2):227-231.

     (86)    Jacobs I, Bast RC, Jr. The CA 125 tumour-associated antigen: a review of the literature. Hum Reprod 1989; 4(1):1-12.

     (87)                Mastropaolo W, Fernandez Z, Miller EL. Pronounced increase in the concentration of an ovarian tumor marker, CA 125, in serum of a healthy subject during menstruation. Clin Chem 1986; 32:2110.

     (88)    Pittaway DE, Fayez JA. Serum CA-125 antigen levels increase during menses. Am J Obstet Gynecol 1987; 156(1):75-76.

     (89)    Bon GG, Kenemans P, Dekker JJ, Hompes PG, Verstraeten RA, van Kamp GJ et al. Fluctuations in CA 125 and CA 15-3 serum concentrations during spontaneous ovulatory cycles. Hum Reprod 1999; 14(2):566-570.

     (90)    Haga Y, Sakamoto K, Egami H, Yoshimura R, Akagi M. Evaluation of serum CA125 values in healthy individuals and pregnant women. Am J Med Sci 1986; 292(1):25-29.

     (91)    Pittaway DE, Fayez JA. The use of CA 125 in the diagnosis and management of endometriosis. Fertil Steril 1986; 46:790.

     (92)    Hompes PG, Koninckx PR, Kennedy S, van Kamp GF, Verstraeten RA, Cornillie F. Serum CA-125 concentrations during midfollicular phase, a clinically useful and reproducible marker in diagnosis of advanced endometriosis. Clin Chem 1996; 42(11):1871-1874.

     (93)    Chen FP, Soong YK, Lee N, Lo SK. The use of serum CA-125 as a marker for endometriosis in patients with dysmenorrhea for monitoring therapy and for recurrence of endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand 1998; 77(6):665-670.

     (94)    Zamir D, Jarchovsky J, Singer C, Weiner P. Elevated ovarian cancer marker (CA-125) in cirrhotic patients with intractable ascites. J Clin Gastroenterol 1998; 27(2):154-155.

     (95)    Niloff JM, Knapp RC, Schaetzl E, Reynolds C, Bast RC, Jr. CA125 antigen levels in obstetric and gynecologic patients. Obstet Gynecol 1984; 64(5):703-707.

     (96)    Nagele H, Bahlo M, Klapdor R, Rodiger W. Fluctuations of tumor markers in heart failure patients pre and post heart transplantation. Anticancer Res 1999; 19(4A):2531-2534.

     (97)    Sevinc A, Buyukberber S, Sari R, Turk HM, Ates M. Elevated serum CA-125 levels in patients with nephrotic syndrome- induced ascites. Anticancer Res 2000; 20(2B):1201-1203.

     (98)                Panoskaltsis TA, Moore DA, Haidopoulos DA, McIndoe AG. Tuberculous peritonitis: part of the differential diagnosis in ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol 2000; 182(3):740-742.

     (99)                Straughn JM, Robertson MW, Partridge EE. A patient presenting with a pelvic mass, elevated CA-125, and fever. Gynecol Oncol 2000; 77(3):471-472.

   (100)    Kabawat SE, Bast RC, Jr., Bhan AK, Welch WR, Knapp RC, Colvin RB. Tissue distribution of a coelomic-epithelium-related antigen recognized by the monoclonal antibody OC125. Int J Gynecol Pathol 1983; 2(3):275-285.

   (101)    Kabawat SE, Bast RC, Welch WR, Knapp RC, Colvin RB. Immunopathologic characterization of a monoclonal antibody that recognizes common surface antigens of human ovarian tumors of serous, endometrioid, and clear cell types. Am J Clin Pathol 1983; 79(1):98-104.

   (102)    Yedema CA. Serum tumor marker CA 125 in gynaecologic practice. 1992.

   (103)    Woolas RP, Conaway MR, Xu F, Jacobs IJ, Yu Y, Daly L et al. Combinations of multiple serum markers are superior to individual assays for discriminating malignant from benign pelvic masses. Gynecol Oncol 1995; 59(1):111-116.

   (104)    Alcazar JL, Jurado M. Using a logistic model to predict malignancy of adnexal masses based on menopausal status, ultrasound morphology, and color Doppler findings. Gynecol Oncol 1998; 69(2):146-150.

   (105)    Hata K, Akiba S, Hata T, Miyazaki K. A multivariate logistic regression analysis in predicting malignancy for patients with ovarian tumors. Gynecol Oncol 1998; 68(3):256-262.

   (106)    Brown DL, Doubilet PM, Miller FH, Frates MC, Laing FC, DiSalvo DN et al. Benign and malignant ovarian masses: selection of the most discriminating gray-scale and Doppler sonographic features. Radiology 1998; 208(1):103-110.

   (107)    Biagiotti R, Desii C, Vanzi E, Gacci G. Predicting ovarian malignancy: application of artificial neural networks to transvaginal and color Doppler flow US. Radiology 1999; 210(2):399-403.

   (108)    Aslam N, Banerjee S, Carr JV, Savvas M, Hooper R, Jurkovic D. Prospective evaluation of logistic regression models for the diagnosis of ovarian cancer. Obstet Gynecol 2000; 96(1):75-80.

   (109)    Mol BW, Boll D, De Kanter M, Heintz AP, Sijmons EA, Oei SG et al. Distinguishing the Benign and Malignant Adnexal Mass: An External Validation of Prognostic Models. Gynecol Oncol 2001; 80(2):162-167.

   (110)    Jacobs I, Oram D, Fairbanks J, Turner J, Frost C, Grudzinskas JG. A risk of malignancy index incorporating CA 125, ultrasound and menopausal status for the accurate preoperative diagnosis of ovarian cancer. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97(10):922-929.

   (111)    Davies AP, Jacobs I, Woolas R, Fish A, Oram D. The adnexal mass: benign or malignant? Evaluation of a risk of malignancy index. Br J Obstet Gynaecol 1993; 100(10):927-931.

   (112)    Jacobs IJ, Rivera H, Oram DH, Bast RCJ. Differential diagnosis of ovarian cancer with tumour markers CA 125, CA 15-3 and TAG 72.3. Br J Obstet Gynaecol 1993; 100(12):1120-1124.

   (113)                Tingulstad S, Hagen B, Skjeldestad FE, Halvorsen T, Nustad K, Onsrud M. The risk-of-malignancy index to evaluate potential ovarian cancers in local hospitals. Obstet Gynecol 1999; 93(3):448-452.

   (114)                Manjunath AP, Pratapkumar, Sujatha K, Vani R. Comparison of three risk of malignancy indices in evaluation of pelvic masses. Gynecol Oncol 2001; 81(2):225-229.

   (115)    Boone JM, Gross GW, Greco-Hunt V. Neural networks in radiologic diagnosis. I. Introduction and illustration. Invest Radiol 1990; 25(9):1012-1016.

   (116)    Tailor A, Jurkovic D, Bourne TH, Collins WP, Campbell S. Sonographic prediction of malignancy in adnexal masses using an artificial neural network. Br J Obstet Gynaecol 1999; 106(1):21-30.

   (117)                Timmerman D, Verrelst H, Bourne TH, De Moor B, Collins WP, Vergote I et al. Artificial neural network models for the preoperative discrimination between malignant and benign adnexal masses. Ultrasound Obstet Gynecol 1999; 13(1):17-25.

   (118)    Zhang Z, Barnhill SD, Zhang H, Xu F, Yu Y, Jacobs I et al. Combination of Multiple Serum Markers Using an Artificial Neural Network to Improve Specificity in Discriminating Malignant from Benign Pelvic Masses. Gynecol Oncol 1999; 73(1):56-61.

   (119)                Macones GA, Hausman N, Edelstein R, Stamilio DM, Marder SJ. Predicting outcomes of trials of labor in women attempting vaginal birth after cesarean delivery: a comparison of multivariate methods with neural networks. Am J Obstet Gynecol 2001; 184(3):409-413.